肝斑発症の主要因子

1. 遺伝的素因

• 家族歴：家族に肝斑の病歴がある場合、発症リスクが高まり、これは遺伝的な要素が関係していることを示唆しています。皮膚の色素沈着に関わる特定の遺伝子変異が、この感受性に寄与している可能性があります。
• オートファジーとmiRNA：マイクロRNA（miRNA）は、メラニン生成とメラノソーム転移を調節します。肝斑の発生した皮膚では、特定のmiRNAの発現が低下していることがあり、オートファジーの阻害とケラチノサイトへのメラニン移動の促進を示唆しています。また、カドヘリン-11遺伝子(CDH11)の発現は、基底膜の損傷と関連しています。

 

2. ホルモンの影響

• ホルモンの変化：妊娠中（“妊娠斑/クロアスマ”）や経口避妊薬、ホルモン補充療法の使用により発症率が上昇することから、ホルモン変化が密接に関与していると考えられています。エストロゲンとプロゲステロンはメラニン生成を刺激し、色素沈着を引き起こします。
• 妊娠と避妊薬：肝斑の14.5～56%が妊娠に、11～46%がホルモン避妊薬の使用に関連しています。女性ホルモンは皮膚細胞の受容体を介して、メラニン生成に影響を及ぼします。
• 血清ホルモン濃度：肝斑患者のホルモンレベルに関する研究結果は一貫性がなく、局所的な皮膚の敏感さと全身のホルモン変化の間に複雑な相互作用を示唆しています。

 

3. 太陽光線と皮膚の炎症

       1. 紫外線 (UVR)

• • ** UVB (280-320 nm)**：主に表皮に影響を与え、直接的なDNA損傷と酸化ストレスを引き起こし、メラニン生成の増加につながります。UVBは、ケラチノサイトから炎症性メディエーターが放出されることで、メラノサイトを直接的および間接的に刺激します。
  • **UVA（320-400nm）**：UVBよりも真皮の奥深くまで浸透し、活性酸素種（ROS）を生成させ酸化ストレスを引き起こします。UVAはメラニン生成因子を上方制御し、メラニン合成を増加させることにより、メラニン生成を誘発します。

2.  可視光線 (VL, 400-700 nm)

• •  特に青色光と紫色光（420-470 nm）は、暗い肌タイプ（III-VI）でメラノサイトのオプシン3（OPN3）受容体を活性化し、色素沈着を引き起こします。

        3. 赤外線 (IR, >700 nm)

• • 熱として感知される赤外線は、紅斑と皮膚色素沈着を誘発し、熱ショックタンパク質と酸化ストレスを介して光老化とメラニン生成の増加を引き起こします。

 

太陽光線の複合影響

• • 日光への暴露： 紫外線と可視光線はともに肝斑の主な原因であり、メラニン生成を刺激します。紫外線はメラノサイトに直接、ケラチノサイトに間接的に作用し、塩基性線維芽細胞増殖因子、神経成長因子、エンドセリン1、プロオピオメラノコルチン由来ペプチドなどのメラニン生成因子を放出します。
  • 酸化ストレス： 紫外線は活性酸素(ROS)の生成を誘発し、酸化ストレスとメラニン生成を促進します。
  • 可視光: UVAよりも強く安定した色素沈着を引き起こすため、物理的な日焼け止めが必須になります。
  • 皮膚の炎症：紫外線と可視光の両方によって引き起こされる炎症は幹細胞因子 (SCF) の生成を増加させ、メラニン生成をさらに刺激します。紫外線によって引き起こされるプロスタグランジンの合成とシクロオキシゲナーゼ 2 のアップレギュレーションもメラニン生成を促進します。

結論

紫外線、可視光線、赤外線を含む太陽光線は、直接的および間接的なメカニズム、酸化ストレス、皮膚の炎症を通じてメラニン生成を刺激することで、肝斑の発症において大きな影響を与えます。物理的な日焼け止めの使用を含む効果的な光防御は、肝斑の管理と予防に不可欠です。

4. 皮膚細胞と分子メカニズム

• • ケラチノサイト：紫外線照射によりサイトカイン、成長因子、ホルモンが放出され、メラノサイトの活動が刺激されます。因子には誘導型一酸化窒素合成酵素（iNOS）やプラスミンなどがあり、これらはメラニン生成を促進します。
  • メラノサイト：紫外線 はメラノサイトを直接刺激し、またケラチノサイト、線維芽細胞、およびマスト(肥満)細胞からの傍分泌シグナルを介して刺激します。これにより、メラニン合成が亢進し、メラニンがケラチノサイトに移行します。
  • 線維芽細胞：紫外線照射により、ケラチノサイト増殖因子 (KGF)、インターロイキン-6 (IL-6)、腫瘍壊死因子アルファ (TNF-α)、および塩基性線維芽細胞増殖因子 (bFGF) などのメラニン形成因子を生成します。慢性的な日光照射は線維芽細胞に老化表現型を誘発し、メラニン形成を支持する炎症誘発環境を促進します。
  • 肥満(マスト)細胞（MC）： 紫外線下で脱顆粒し、メラニン生成を刺激し、真皮および基底膜の損傷を引き起す生理活性メディエーターを放出します。 

 

5. 炎症性ストレスと酸化ストレス

• • 紫外線照射：活性酸素種 (ROS) の生成とプロスタグランジン、一酸化窒素、サイトカインなどの炎症性メディエーターの放出につながります。これらの要因は、メラノサイトの活性化と持続的なメラニン生成を引き起こします。
  • 慢性炎症：メラニン生成を促進する環境を維持し、肝斑を悪化させます。炎症性メディエーターはメラノサイトを刺激し続け、持続的な色素沈着を引き起こします。
  • 酸化ストレス： 紫外線、汚染、その他の環境要因によって発生し、肝斑に大きく影響を与えます。高レベルの酸化ストレスは、メラニンの生成と沈着の増加につながり、肝斑の重症化と持続の一因となります。

主な調査結果

 抗酸化物質の不均衡

• マロンジアルデヒド (MDA) ：MDA レベルが高いと、肝斑患者に酸化ストレスがあることを示します。
• 血漿グルタチオン (GSH) ： GSHの低レベルは、酸化ストレスの増加と関連しています。
• 誘導型一酸化窒素合成酵素 (iNOS): ケラチノサイトにおける過剰発現は、メラニン生成をさらに刺激します。メラトニンの役割
• 血清レベル： 肝斑患者の血清メラトニン値が低いことは、この抗酸化物質が症状の管理に潜在的役割を果たしていることが示唆されます。汚染
• 大気中の粒子状物質と多環芳香族炭化水素：活性酸素の生成が増加させ、メタロプロテアーゼが誘発し、外因性老化と肝斑の一因を引き起こします。

 

結論

炎症性ストレスと酸化ストレスは、メラノサイトを活性化し色素形成しやすい環境を維持することにより、肝斑に大きく影響を与えます。抗酸化物質と環境保護を通じてこれらの要因に対処することは、肝斑の有効な治療と予防には不可欠です。

 

6. 細胞外マトリックスと基底膜の変化

紫外線による細胞外マトリックス (ECM) と基底膜 (BM) の分解は、皮膚におけるメラニンの移動と沈着を促進するため、肝斑において極めて重要です。BM の完全性を保護して回復させることは、肝斑を管理し再発を防ぐ上で不可欠です。BMにさらなる損傷を与えないよう、治療は慎重に選択する必要があります。BM にダメージを与えるレーザーやその他の治療法による外傷は、肝斑を悪化させる可能性があります。したがって、BM の完全性を回復させることは、再発の抑制に役立つ可能性があります。

 

7. 機能的および形態学的変化

肝斑に罹患した皮膚は、メラニン生成の増加以外にもいくつかの構造的変化を示します。

皮膚バリアおよび表皮の変化　

• • 角質層：角質層が薄くなり、バリア機能が低下することは一般的によくあります。損傷後の回復が遅れ、脂質組成が変化することから、皮膚バリアが損なわれていることがわかります。
  • 表皮の色素沈着過剰：ユーメラニン密度が増加し、メラノソームが大きく成熟しているのが特徴です。振り子状メラノサイトと基底膜の破壊が、持続的な色素沈着を引き起こします。
  • バリア機能の低下： 脂質代謝遺伝子の下方制御により、皮膚バリアがさらに損なわれ、バリアの回復が遅延し、角質層の完全性が損なわれます。
  •  

真皮の変化

• • 日光弾性線維症と光老化：肝斑では、慢性的な紫外線照射の結果として日光性弾性線維症が生じ、持続的な色素沈着形成の一因となっています。この状態は、コラーゲンの断片化の増加、弾性繊維の損傷、および振り子状メラノサイトの存在と関連しています。
  • 血管分布および肥満細胞数の増加： 真皮上部に存在するこれらの要因は、炎症を促進し、メラニン生成を持続させることで、肝斑を悪化させます。

結論

肝斑は、バリア機能の低下、ユーメラニンの増加、日光弾性線維症の低下、血管の亢進など、表皮と真皮の両方における重大な構造変化を伴います。これらの変化は症状の持続と重症化を引き起こし、色素生成と皮膚構造変化の両方に対応する包括的な治療戦略が必要となります。

 

8. 血管因子の役割
   1. 紫外線と血管内皮増殖因子分泌

• • 紫外線はケラチノサイトを誘導し血管内皮増殖因子（VEGF）を分泌させ、メラノサイトの機能的受容体を介してメラニン生成を促進します。
  • 肝斑病変における顕著な毛細血管拡張 (目に見える小さな血管) の存在と血管を標的とした治療の有効性は、この病状に血管因子が関与していることを裏付けています。

          2. マスト (肥満) 細胞の活性

• • マスト(肥満)細胞は、肝斑で観察される多血管化を促進して分泌を行います。
  • 影響を受けた患部領域における血管形成および拡張の増加は、肝斑の持続と重症化を伴います。

 

結論

血管因子の発症には、血管の異常な働きが大きく関わっています。紫外線（UVR）によってケラチノサイトから分泌される血管内皮増殖因子（VEGF）やマスト細胞の活性化は、血管新生を促進し、メラニン生成を亢進させます。これらの血管の異常な状態を改善する治療は、肝斑の重症度を管理し軽減する上で有効な手段となりえます。